Sie sind wie Hund und Katze, Himmel und Hölle, Whitney und Britney: Bodyguard Michael Bryce (Ryan Reynolds) und Auftragskiller Darius Kincaid (Samuel L. Jackson)! Das seltsamste tödliche Paar der Welt ist zurück und begibt sich erneut auf eine lebensgefährliche Mission. Bryce – immer noch ohne Lizenz und gerade in einem absolut notwendigen Sabbatical – wird von Kincaids noch unberechenbarerer Ehefrau, der international gesuchten Verbrecherin Sonia (Salma Hayek), zurück in den Dienst gezwungen. In kürzester Zeit treiben ihn seine hochgefährlichen Schützlinge einmal mehr in den Wahnsinn und darüber hinaus findet sich das Trio plötzlich in einen globalen Konflikt verwickelt: Europa gegen einen rachsüchtigen und gefährlichen Irren (Antonio Banderas) – Bryce und die Kincaids mittendrin!
